近日,南開大學(xué)藥物化學(xué)生物學(xué)全國重點實驗室?guī)涱I(lǐng)教授團隊通過在小鼠胚胎干細胞中過表達關(guān)鍵基因Hmgn3,發(fā)現(xiàn)可成功激活干細胞的發(fā)育全能性,同時與其下游的Dux基因家族互作發(fā)揮作用。本研究為早期胚胎發(fā)育和再生醫(yī)學(xué)研究提供了全新的策略和模型。相關(guān)研究成果以“Hmgn3 is critical for inducing totipotency in mouse embryonic stem cells”為題,發(fā)表于中國科學(xué)院卓越科技期刊《科學(xué)通報》(Science Bulletin)。
小鼠胚胎干細胞(ESCs)因其無限增殖和多分化潛能等特性而成為發(fā)育生物學(xué)研究的理想工具。然而,這些干細胞卻無法分化至胚外的胎盤和卵黃囊等組織,因此亟需開發(fā)發(fā)育潛能更高的全能性干細胞,以適應(yīng)快速發(fā)展的發(fā)育生物學(xué)研究。全能性指一個細胞能夠分化到一個胎兒的所有細胞類型,以及其胚外附屬物(包括胎盤和卵黃囊等)的最高發(fā)育潛能。近年來,研究人員通過優(yōu)化培養(yǎng)基可以在一定程度上獲得全能性樣干細胞,但其背后的精確調(diào)控機制目前尚不明確。
本項研究中,團隊成功建立了Hmgn3過表達的胚胎干細胞系(Hmgn3-OE ESCs),該細胞系表現(xiàn)出超越野生型ESCs的細胞可塑性。利用嵌合體實驗,發(fā)現(xiàn)Hmgn3的過表達使該細胞在體內(nèi)可穩(wěn)定貢獻到胎兒、胎盤和卵黃囊,而敲除其下游關(guān)鍵基因Dux則會嚴重削弱這種能力。此外,Hmgn3-OE ESCs還能在體外高效自組織形成囊胚樣結(jié)構(gòu)(Blastoids),并呈現(xiàn)和野生型囊胚極其相似的細胞分子和發(fā)育屬性,進一步證實了其全能性。這些結(jié)果證實了Hmgn3這一單個基因在激活干細胞全能性、構(gòu)建人工胚胎模型等方面的巨大潛力。本研究為干細胞分化潛能拓展和早期胚胎發(fā)育調(diào)控等研究提供了一個全新且高效的平臺。

圖:Hmgn3在激活干細胞全能性中扮演重要角色
該研究首次揭示了Hmgn3作為“全能性關(guān)鍵開關(guān)”的核心作用,為理解哺乳動物早期生命發(fā)育的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)提供了全新視角。帥領(lǐng)表示:“與復(fù)雜的化學(xué)誘導(dǎo)法相比,這種單基因誘導(dǎo)策略更加簡潔、高效,所獲得的‘人工胚胎’模型將為藥物篩選、發(fā)育疾病等方向提供理想的體外研究平臺。”
南開大學(xué)藥物化學(xué)生物學(xué)全國重點實驗室教授帥領(lǐng)、博士高倩、副教授張文豪,以及天津市第一中心醫(yī)院副院長張雅敏為論文共同通訊作者。該成果受到了國家重點研發(fā)計劃和國家自然科學(xué)基金等多個項目的資助。